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羟乙基淀粉注射液在欧盟中止上市,在我国是否推荐使用?

2022-06-14 629 返回列表

羟乙基淀粉(HES)属于胶体液,分子量较大,用于扩容治疗血容量不足。

2022 年 5 月 5 日国家药品监督管理局发布了药物警戒快讯第 3 期 [1]:欧盟建议暂停羟乙基淀粉注射液上市许可(图 1) 

图 1  国家药监局:药物警戒快讯第 3 期


2022 年 2 月 25 日欧洲药品管理局(EMA)建议中止 HES 的上市许可,3 个月过后,也就是 2022 年 5 月 24 日发布了更新,欧洲委员会作出了最终的法律性决定 [2]:中止 HES 注射液的上市许可。同时也指出各成员国可出于公共卫生原因推迟 18 个月执行此决定,但仍须遵守风险最小化措施(图 2)。


图 2 EMA 官网:建议中止羟乙基淀粉的上市许可


事出何因

 

EMA 官网相关信息 [2]:

对患者提供的信息

HES 注射液用于创伤与手术后失血的液体补充。

EMA 建议欧盟市场暂停此药,因为特定患者(如危重或血液中毒患者)存在严重风险(肾损伤和死亡)。

有其它可替代的治疗选项。


对医务人员的信息

鉴于特定人群(包括危重症和脓毒症患者)存在肾损伤和死亡风险,建议暂停 HES 的上市许可。

尽管在 2013 年引入了禁忌症和警告,并于 2018 年采取了进一步措施,但最新的药物使用研究表明,HES 产品的使用仍超出了产品说明书范围,特定群体仍面临严重风险。

因并无其它切实有效的措施可最小化此风险,EMA 建议在欧盟市场暂停上市以保护患者健康。

应根据相关临床指南选择其他替代治疗方案。

用大白话解读:HES 存在肾损伤与死亡风险,多年前 EMA 已经强调了禁忌症,警告临床 HES 不可用于脓毒症与肾功能不全患者,但随后的实际情况是临床超说明书用药情况仍存在,鉴于 HES 有替代的药物,所以欧盟最终做了中止上市的决定。


循证医学证据

2013 年 BMJ 发表文章《博尔特,伟大的造假者》(Boldt:the great pretender)[3],详细揭露了博尔特(Boldt)关于羟乙基淀粉有效性数据造假的全过程,随后博尔特编造的近 90 篇论文相继被撤刊。

全球顶级临床医学期刊纷纷发表对 HES 的临床研究结果,HES 增加特定人群不良事件风险主要来自以下重磅性研究:

2012 年 NEJM《严重脓毒症患者 HES 与平衡液的对比研究》[4],共 798 名严重脓毒症患者纳入研究,分别使用 HES 130/0.42 与醋酸林格液(晶体液)液体复苏,结果发现两组 90 天死亡率分别为 51% vs 43%(RR 1.17,P = 0.03);肾脏替代治疗率 22% vs 16%(RR 1.35,P = 0.04)。结论是:与使用醋酸林格液相比,使用 HES 增加严重脓毒症的 90 天死亡率与肾脏替代治疗。

同年 11 月 NEJM 又发表了 CHEST 研究 [5],共纳入 7000 名入住 ICU 需要液体复苏的患者,结果发现胶体液与生理盐水组的 90 天死亡率无明显差异,但 HES 组需要更多的肾脏代替治疗。

2013 年 JAMA 的 CRISTAL 研究 [6] 发现对于对于入住 ICU 的低血容量患者,使用胶体液(包括 HES)并不能明显改善 28 天死亡率。

2013 年 BMJ 有一篇关于 HES 与晶体液/白蛋白的系统评价与 meta 分析 [7],结果发现脓毒症患者使用 HES 增加肾脏替代治疗、输注红细胞与严重不良反应风险。

HES 与晶体液(包括平衡液与生理盐水)相比价格较贵,并不能改善危重症及脓毒症患者死亡率,反而增加了肾脏损害风险,鉴于有效性安全性考虑,风险获益评估后欧盟做出了 HES 中止上市的决定。

除了羟乙基淀粉,临床常用胶体液还有哪些?

除了 HES,常用的胶体液还有 4% 白蛋白溶液,其它半合成胶体液还有明胶 (gelatin) 与右旋糖苷(dextran)等。

4% 白蛋白注射液:是人血制品,价格昂贵,资源有限,过去认为是最符合生理属性的复苏液体,但 SAFE 研究发现 4% 白蛋白与生理盐水的 28 天全因死亡率相似 [8]。

明胶:主要成分是猪牛等动物的骨皮水解后的胶原成分。其安全性与有效性缺乏大样本临床试验,与 HES 一样也没有数据表明比晶体液更有优势。明胶通过肾脏代谢,有增加 AKI 及严重过敏反应的风险 [9-10]。

右旋糖苷:有 9 个临床试验与晶体液作了比较,使用右旋糖苷并不能改善生存率 [11]。有肾损害、凝血功能障碍及严重过敏风险,目前临床使用较少。 


指南推荐 

中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南(2018)[12]:

初始液体复苏及随后的容量替代治疗中,推荐使用晶体液(强推荐,中等证据质量)。

不推荐使用羟乙基淀粉进行容量替代治疗 (强推荐,高证据质量)。

在早期复苏及随后的容量替代治疗阶段,当需要大量的晶体溶液时,建议可以加用白蛋白 (弱推荐,低证据质量)。

拯救脓毒症运动:脓毒症和脓毒症休克管理国际指南(2021)[13]:

在早期液体复苏及随后的血管内扩容治疗中,强推荐首选晶体液(强推荐,中等证据质量)。

弱推荐使用平衡液或者生理盐水进行液体复苏(弱推荐,低证据质量)。

在早期复苏阶段及随后的扩容阶段,当需要大量的晶体液时,弱推荐加用白蛋白(弱推荐,低证据质量)。

强烈反对使用羟乙基淀粉进行扩容治疗(强推荐,高证据质量)。

 


总结 

  • 休克液体复苏首选晶体液;

  • 使用 HES 扩容获益有限,可能增加肾损害风险;

  • 任何治疗用药都要风险获益评估,严格掌握适应症与禁忌症。

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