合成生物学在宠物行业中的应用进展

21 世纪以来，合成生物学作为新兴交叉学科，通过生物大分子的精准设计、代谢途径的定向改造等核心技术，结合基因编辑和微生物细胞工厂等平台技术，正在推动生物制造领域的革命性变革。该技术融合人工智能和工程学方法，显著提高了生物活性物质的生产效率，如通过酵母细胞工厂实现青蒿素前体青蒿酸 25 g/L 的高效合成，大幅降低了青蒿素的生产成本，为医药、农业等领域提供了创新解决方案。

一、合成生物学简介

合成生物学（Synthetic Biology）的概念最早可追溯至 1910 年法国学者 Stéphane Leduc 在《生命与自然发生的物理化学理论》中的论述，主要是指生命系统中自发的物理化学变化过程。这一概念在 20 世纪被多学科期刊引述讨论，但其内涵与现代合成生物学存在本质差异。直至 2000 年美国化学学会年会上，被重新定义了合成生物学，将其确定为“基于工程学原理和系统生物学方法的人工生物系统研究”，标志着该学科从理论探索转向实践应用的重要转折。

经过 20 多年的技术迭代，现代合成生物学已发展成为融合基因工程、计算机科学、纳米技术等多学科的前沿领域，其研究模式从最初的基因元件标准化设计，逐步拓展至对生命系统的精准编程、功能重构乃至人工生命体的全合成。这一演进过程不仅体现了生命科学研究方式的转变，更反映了人类对生命本质认识的深化和改造能力的提升。

二、合成生物学在宠物食品与营养领域的应用

随着对宠物角色从“看家护院”向“情感伴侣”的转变，传统的粗放式饲养模式已难以满足现代养宠需求。饲养者越来越注重通过科学营养干预来提升宠物健康水平，特别是对具有特定生理功能的活性物质需求显著增加。研究表明，植物源天然小分子化合物作为膳食抗氧化剂，可通过清除自由基、调节氧化应激通路等方式，有效延缓宠物衰老进程并改善慢性炎症状态。

然而，犬、猫作为专性肉食动物对植物性原料接受度低，直接添加会显著降低饲料适口性；同时，传统植物提取工艺又面临效率低、成本高等瓶颈。合成生物学为解决这一矛盾提供了创新方案：通过构建微生物细胞工厂，将目标活性物质的生物合成途径重构于工程菌中，不仅可实现产物产量的提升，还能突破季节、地域等资源限制，建立更符合绿色制造理念的规模化生产模式，从而推动宠物营养添加剂从经验型配方向精准化设计的转型升级。

1. 牛磺酸的工程菌表达

牛磺酸（Taurine）作为动物体内重要的含硫氨基酸，在抗疲劳、调节免疫和调节脂质代谢等方面发挥着关键作用。特别值得注意的是，牛磺酸缺乏会导致猫科动物出现不可逆的视网膜退行性病变和扩张型心肌病。由于猫完全依赖外源性牛磺酸供给，且大型犬对牛磺酸的需求量显著增加，该物质已成为犬、猫日粮配方中不可或缺的核心功能物质。

目前，牛磺酸仍主要依赖化学合成工艺，但该过程面临着两大技术瓶颈：一是合成过程中产生大量含硫污染物，环境治理成本高昂；二是终产物中常残留亚硫酸盐等有害副产物，影响产品纯度。相比之下，微生物发酵法因其绿色环保、产物纯度高等优势展现出巨大潜力。最新研究显示，通过基因工程技术改造谷氨酸棒状杆菌（Corynebacterium glutamicum），引入半胱氨酸合酶（CS）、半胱氨酸双加氧酶（CDO1）和半胱氨酸脱羧酶（CSAD）的关键合成途径，已实现 62.0±1.5 mg/g 细胞干重（DCW）的发酵产量，为牛磺酸的生物制造提供了可行的技术路径。

2. 番茄红素的工程菌表达

番茄红素（Lycopene）作为一种高效的天然类胡萝卜素，因其强大的抗氧化能力在抗衰老、抗炎、抗氧化与癌症预防等领域展现出重要应用价值。相关研究表明，番茄红素对犬类健康具有多重保护作用。在体外实验中，可显著抑制 3 种犬骨肉瘤细胞系（D17、OS 2.4 和 HMPOS）的增殖，其作用机制涉及线粒体途径介导的细胞凋亡激活；同时，通过 Nrf2/HO-1 信号通路有效缓解环境颗粒物诱导的犬肺泡Ⅱ型上皮细胞氧化损伤。

在猫的临床营养研究中，基础饲粮中添加 25-100 mg 番茄红素能显著提升血清抗氧化指标（如超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px））的水平，并降低丙二醛（MDA）含量，证实了其在伴侣动物抗氧化防御系统中的重要作用。Zhou 等利用毕赤酵母（Pichia pastoris）作为底盘细胞，通过动态调控角鲨烯合成酶表达、增强甲羟戊酸途径通量、重构甲醇代谢途径，并结合转录组指导的全局优化，最终获得的高产菌株 zw352 在以甲醇、甘油为混合碳源的条件下，番茄红素产量达到 10.2 g/L，为目前类胡萝卜素的绿色产业化奠定了基础。

3. 虾青素的工程菌表达

虾青素（Astaxanthin）作为一种超强效的天然类胡萝卜素，其抗氧化能力显著优于其他类胡萝卜素，在多个生理系统中展现出独特的保护作用。该物质通过高效清除自由基，在皮肤光防护（减少紫外线损伤、维持胶原蛋白结构）、视觉健康（缓解眼疲劳、保护视网膜光感受器细胞）以及系统抗氧化防御等方面具有重要功能价值。在伴侣动物健康领域的研究表明，虾青素对猫的免疫调节作用显著；通过膳食补充可激活外周血单核细胞和 NK 细胞的增殖活性，提升白细胞亚群比例，并显著增加血浆免疫球蛋白（IgG 和 IgM）水平，从而全面增强免疫功能[23]。在犬类研究中，虾青素的生理效应更为多元化，不仅能增强雌性比格犬的免疫功能、减少 DNA 氧化损伤及炎症因子释放，对糖尿病犬更显示出独特的代谢调节作用–通过下调 NF-κB 通路显著减低系统性炎症水平与氧化应激标志物浓度。这些发现为开发基于虾青素的宠物功能性食品提供了坚实的科学依据。Abdullah 等人通过合成生物学策略对解脂耶氏酵母（Yarrowia lipolytica）进行系统性改造，实现了虾青素的生物合成。该研究通过整合藻类来源的 β-胡萝卜素酮酶（BKT）与羟化酶（CRTR-B）关键催化元件，采用蛋白质工程手段增强酶催化活性和稳定性，实现多拷贝基因的迭代基因组整合，通过亚细胞靶向定位优化代谢途径，以及开发基于动态代谢分析的培养基优化策略，构建了高性能的虾青素细胞工厂。在 5 L 发酵罐补料分批培养条件下，工程菌株的虾青素产量达到 2820 mg/L，为类胡萝卜素的工业化生物制造提供了具有重要参考价值的技术方案。

4. 透明质酸的工程菌表达

透明质酸（Hyaluronic Acid, HA）作为一种由动物内源性产生的糖胺聚糖，在维持组织水合、调控细胞行为及调节炎症反应等方面发挥着关键作用；其卓越的生物相容性和可降解性使其在兽医学领域具有广泛应用，包括在退役警犬的临床营养干预中，日粮添加 0.09% HA 可显著改善髋关节炎的症状；作为皮下填充剂治疗犬、猫眼睑内翻时，犬的治愈率达 89.3%，猫达 91.7%，且未观察到明显不良反应。Hu 等采用谷氨酸棒状杆菌（Corynebacterium glutamicum）作为底盘细胞，通过系统改造透明质酸合酶（HAS）的催化效率与稳定性，优化前体供应途径，调控分子量分布，最终实现高分子量 HA（500 kDa）产量 45 g/L、生产率 0.94 g/(L・h)，低分子量 HA（10 kDa）产量 105 g/L、生产率 1.46 g/(L・h)；不同分子量产品的协同生产策略满足了不同医疗场景的需求，为透明质酸的工业化生产提供了具有重要商业价值的技术方案。

5. 荆芥内酯的工程菌表达

荆芥内酯（Nepetalactone）作为猫薄荷（Nepeta cataria）特有的环烯醚萜类活性成分，在猫科动物行为学和生理学中具有双重功能价值，其独特作用表现为：（1）生态防护功能：猫科动物通过与猫薄荷植株摩擦，可将其中的荆芥内酯转移至体表，形成天然的驱蚊屏障；（2）神经调节功能：通过激活 μ-阿片受体系统，显著提升血液中 β-内啡肽水平，产生愉悦行为反应，为开发基于植物活性成分的宠物行为调节剂提供了重要启示。Wang 等将酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）作为宿主，通过关键酶（GES/ISY）的融合表达设计、NADPH 辅因子再生系统的强化和基于代谢通量分析的动态补料控制。在 5-L 发酵罐中，工程菌株的荆芥内酯产量达到 4.5 g/L。

6. 乳铁蛋白的工程菌表达

乳铁蛋白（Lactoferrin, LF）是一种多功能糖蛋白，广泛存在于哺乳动物乳汁及其他体外分泌液中，属于转铁蛋白家族成员，具有独特的铁离子结合能力和广泛的生物学功能，如抗菌作用（包括细菌、真菌）、抗病毒活性、免疫调节功能、抗炎作用、抗癌等。在人类临床应用中，LF 补充剂可显著降低炎症反应，改善免疫功能及减少婴幼儿呼吸道感染发生率，已被广泛应用于功能性食品和医疗领域。在伴侣动物健康领域的研究进展显示，LF 对犬、猫具有多重保护效应，包括增强先天性免疫功能、维护肠道健康和抑制病毒增殖的功能。

然而，目前市售宠物用 LF 产品主要来源于牛源（与犬、猫同源性约 83%）或人源（同源性约 84%-85%）重组蛋白，在实际应用中面临多重挑战：首先，异种蛋白可能诱发 IgE 介导的过敏反应，长期使用还会导致中和抗体产生；其次，对犬、猫特异性 LF 的研究严重不足；更重要的是，现有表达系统存在产量瓶颈，由于 LF 固有的抗菌活性可能抑制表达宿主细胞生长，导致其在异源表达系统中的产量普遍偏低，远不能满足市场需求。深入分析，发现存在以下关键限制因素：（1）传统异源表达系统（如大肠杆菌、酵母）对 LF 的折叠和翻译后修饰效率不足，特别是糖基化修饰不完全；（2）LF 固有的抗菌活性会显著抑制宿主细胞生长；（3）大规模发酵过程中蛋白稳定性差，易发生降解。这些因素共同导致生产成本居高不下，严重制约了其在宠物营养领域的产业化应用。

针对这些挑战，亟需采用多维度合成生物学策略进行优化：

（1）通过理性设计（如糖基化位点改造和表面电荷优化等）降低免疫原性；

（2）利用人工智能预测活性中心关键氨基酸，实现功能保留的定向进化；

（3）开发宠物专用表达系统（如犬乳腺上皮细胞系、CRISPR 编辑的 CHO 细胞系等），通过代谢工程改造提高表达量。这些技术创新不仅为开发下一代宠物专用 LF 制剂奠定基础，更能为攻克异源蛋白应用技术壁垒提供潜在的解决方案，也有利于推动宠物营养产业向精准化、个性化方向发展。

7. 细胞培养肉

细胞培养肉技术是一种革命性的肉类生产方式，其核心是通过体外培养动物源性的干细胞（如胚胎干细胞、诱导多能干细胞、原代细胞及永生化细胞系等），在生物反应器中大规模扩增并定向分化为骨骼肌、脂肪等组织，最终形成与传统肉类具有相似结构和营养成分的肉制品。该技术从根本上改变了依赖畜牧业的传统肉类生产模式，具有显著的环境和动物福利优势。研究表明，与传统畜牧业相比，细胞培养肉可减少温室气体排放，节约土地资源和水资源消耗。对于宠物食品行业而言，该技术不仅能提供可持续的蛋白质来源，还能有效避免传统肉类中可能存在的抗生素残留、重金属污染等问题，为宠物食品安全提供解决方案。

目前，细胞培养肉技术已在多个物种中取得突破性进展，已经实现了猪、鸡、牛等动物的肌肉组织体外培养，并开发出具有真实肉类口感和风味的仿生肉制品。自 2020 年新加坡率先批准全球首个细胞培养鸡肉产品上市以来，美国和以色列也相继批准了相关细胞培养鸡肉和牛肉产品的商业化销售。然而，在宠物食品中的应用领域，该技术仍面临诸多待解决的问题，如适口性评估、营养均衡性优化、消化吸收率测定和长期食用安全性研究。目前，这些关键指标的全面系统评价仍缺乏足够的实验数据支持，亟需开展深入的科学研究来推动该技术在宠物食品中的应用进程。

8. 特异性卵黄抗体预防人对猫过敏

宠物源性过敏原（如猫源 Fel d 1、犬源 Can f 1 等）引发的 I 型超敏反应已成为重要的公共卫生问题。流行病调查显示，约 10-20%的人群对宠物过敏原敏感，临床表现从鼻炎、哮喘等呼吸道症状，到严重的过敏休克甚至死亡。随着全球宠物数量持续增长，这一问题不仅限制了过敏人群的宠物饲养意愿，更对其日常生活构成了健康风险。现行的变应原特异性免疫疗法（AIT）虽有一定疗效，但存在治疗周期长（3-5年）、不良反应发生率高等局限性，其临床应用受到显著制约。

特异性卵黄抗体（IgY）技术为这一难题提供了创新解决方案。作为卵生动物特有的免疫球蛋白，IgY在功能上与哺乳动物 IgG 类似，且具有制备工艺成熟、产量高（每枚鸡蛋可产生约 50-100 mg IgY）、周期短及符合动物福利原则等优势。研究表明，通过猫过敏原或其重组片段免疫鸡群获得特异性 IgY，饲喂后可显著中和相应过敏原，有效缓解人类对宠物的过敏症状。目前，该技术已在新一代抗过敏宠物食品中得到应用，为“人宠共处”健康模式提供了坚实保障。

三、合成生物学在宠物医药与健康领域的应用

1. 重组融合蛋白治疗犬糖尿病

犬糖尿病（Canine Diabetes Mellitus, DM）是一种多发于中老年犬的内分泌代谢性疾病，其病理特征与人 I 型糖尿病高度相似，主要表现为胰岛 β 细胞功能障碍导致的胰岛素缺乏和持续性高血糖。该疾病可引发多种严重并发症，包括糖尿病酮症酸中毒、白内障、视网膜病变及反复性尿路感染等。现行临床治疗方案依赖终身胰岛素替代治疗，但存在局限性，如市售胰岛素多为重组人胰岛素，使用异源胰岛素治疗存在更高诱发免疫反应的风险，并且传统胰岛素注射易受体内蛋白酶降解，半衰期较短（4-6 h），需每日多次注射（通常 2-3 次）才能维持血糖稳定[64]。

这些因素共同推动犬源特异性长效胰岛素制剂的研发成为当前宠物临床医学领域的重要攻关方向。

Hulsebosch 等通过基因工程技术将犬胰岛素与抗体 Fc 段融合，成功开发出 Fc 融合型重组犬胰岛素（AKS-218d）。该融合蛋白可延长半衰期、稳定血药浓度并持续降糖。在 5 例自然发病糖尿病犬的 8周临床试验中，所有病例均实现了从每日两次注射胰岛素转换为每周一次 AKS-218d 皮下注射，其中4例达到理想的血糖控制目标，体重维持稳定，且未观察到不良反应[65]。这为犬糖尿病的临床管理提供了新的治疗方案，大幅提升治疗依从性和患病犬生活质量。

2. 重组亚单位疫苗实现无创绝育

传统犬、猫绝育手术（包括雄性犬、猫睾丸切除和雌性犬、猫卵巢子宫切除）虽然能有效控制无序繁殖并降低生殖系统疾病发生率，但存在手术麻醉风险、术后护理繁琐以及激素水平骤变导致的行为异常等问题。作为替代方案，基于促性腺激素释放激素（GnRH）的免疫中和技术展现出显著优势。GnRH作为调控哺乳动物生殖内分泌的关键激素，通过疫苗接种产生的中和抗体可特异性阻断其生理功能。

Chang 等通过结构生物学分析犬 GnRH 分子特征，设计开发了包含优势抗原表位与多种病毒 T 细胞表位的融合蛋白疫苗。该疫苗免疫注射后 24 周内有效抑制雌性犬发情行为，并导致雄性犬睾丸萎缩和精液质量显著下降，成功实现免疫阉割。类似地，将 GnRH 与血蓝蛋白或噬菌体等载体偶联后制作疫苗进行免疫注射，在猫科动物中也观察到了明显的生殖功能抑制效果。这种可逆性免疫绝育技术为宠物种群管理提供了更加安全便捷的新选择。

3. 基因编辑治疗疾病

基因编辑技术（如 CRISPR-Cas9）通过精准修饰生物体基因组特定 DNA 序列（包括插入、删除和替换等），实现了对生物性状的定向调控。在宠物健康领域，该技术已成功应用于多种遗传疾病的治疗。Kim 等针对纯种拉布拉多犬普遍携带的遗传性髋关节发育不良（HD）相关基因 BICF2S23030416 的 T到 C 突变进行校正，通过体细胞核移植技术成功培育出健康后代，解决了这一困扰犬种多年的遗传问题。Amoasii 等[72]对患杜氏肌营养不良（DMD）模型犬的抗肌萎缩蛋白（dystrophin）异常基因进行编辑，使蛋白表达恢复至正常水平的 3-90%，显著改善了患病犬的运动功能。Acland 等通过靶向修复 RPE65 基因，使 88.5%（23/26 只）的先天性静止性夜盲症患犬视力得到恢复，且治疗效果可稳定维持长达 3 年以上。

此外，Zhang 等通过修饰猫毛色控制基因 KIT，成功获得了具有特定毛色特征的克隆猫，实现了对宠物外观毛色特征的精准定制。Zou 等研究发现敲除犬肌肉生长抑制素基因（myostatin）后，显著提升了实验犬的肌肉发育水平和运动能力，表现出更健硕的肌肉线条和更强的耐力与爆发力。

四、挑战与未来展望

合成生物学在宠物行业的产业化应用面临多重技术壁垒和商业化挑战，主要体现在以下关键瓶颈：（1）宠物特异性蛋白（如 LF、猫免疫球蛋白等）的异源表达效率普遍较低，且存在蛋白错误折叠和翻译后修饰不完全等关键问题；（2）基因编辑技术虽取得进展，但 CRISPR-Cas9 在宠物细胞中的脱靶率较高和长期安全性仍需深入验证；（3）产业化过程中的微生物发酵法生产成本居高不下、规模化生产困难、监管标准缺失和消费者接受度低等因素共同制约着行业发展进程。

针对这些挑战，未来研究应重点聚焦几大战略方向：首先，通过开发宠物专用表达系统（如犬源细胞工厂）及应用第四代基因编辑工具（如 Base Editors），建立高效、安全的生物制造平台，预计未来 3-5年内可实现目标蛋白产量突破 g/L 级；其次，拓展创新应用场景，重点布局精准营养（基于个体组学数据的个性化功能添加剂）和基因治疗（遗传病修复与抗衰老干预）等前沿领域；最后，完善产业生态体系，通过建立分级监管体系和组件跨学科创新联盟，加速技术转化和市场培育，全面推动宠物健康产业向精准化、个性化和可持续发展方向转型升级。这一系统性创新路径的实施，将为宠物食品及医疗健康领域带来革命性突破。

五、结 论

中国宠物产业正处于高速发展的关键转型期，市场规模持续扩大，但基础研究薄弱、核心技术的自主创新能力不足等正成为制约产业高质量发展的主要瓶颈。在这一背景下，合成生物学作为融合基因工程、蛋白质工程及人工智能等前沿技术的革命性科学，为宠物行业创新发展提供了全新模式。